Sur les bases d'un édifice dédié aux martyrs saint Fermo et saint Rustico, les Bénédictins firent construire San Fermo Maggiore au 11e s., un bâtiment conçu comme la superposition de deux églises distinctes. L'église inférieure représente un rare exemple d'église romane primitive à trois nefs, séparées par des piliers décorés de fresques. L'édifice supérieur abrite la fresque de l'Annonciation par Pisanello (1426) qui encadre le mausolée Brenzoni (1430), chef-d'oeuvre du Toscan Nanni di Bartolo.